Le traitement du cancer est l’un des plus grands défis de la médecine moderne et la toxicité secondaire demeure un enjeu critique. Bien que la chimiothérapie intra-artérielle ou la chimio-embolisation présentent des succès notoires, la diffusion rapide du médicament dans tout l’organisme empêche les concentrations élevées intra-tumorale d’être conservées. Le ciblage spécifique des tumeurs cancéreuses devient ainsi un enjeu majeur de l’oncologie moderne. Le transport de radio-isotopes ou de nanoparticules contenant des médicaments endovasculaires spécifiques à l’emplacement des masses tumorales par des techniques novatrices devient, dans ce contexte, très attrayant. Le but du projet est le développement d’une nouvelle méthode pour améliorer la qualité du traitement pour des utilisations potentielles sur les humains par le biais de nouveaux transporteurs magnétiques à fort potentiel de ciblage; et ceci en utilisant la force induite par des gradients magnétiques tridimensionnels générés par un appareil d’Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) améliorée. Contrairement aux techniques de ciblage magnétique actuelles, le suivi visuel et le contrôle des gradients magnétiques 3D possible avec un appareil IRM clinique, couplés à un transporteur constitué d’une agglomération de nanoparticules magnétiques issues de matériaux à haute magnétisation à saturation offrent un fort potentiel de ciblage précis de tumeurs profondément logées dans le corps.

Plus spécifiquement, ce projet vise à explorer les possibilités d’amélioration du ciblage des cellules cancéreuses pour les futures chimiothérapies, chimio-embolisation et/ou hyperthermies localisées en utilisant des forces de propulsion, sur des transporteurs magnétiques, générées par les gradients magnétiques d’un appareil IRM clinique amélioré. Le tout étant considéré pour une utilisation future chez l’humain.

D’un point de vue expérimental, l’accent est mis sur la libération directe et le maintien des particules magnétiques agissant comme les véhicules potentiels qui permettraient aux chercheurs de tester et d’administrer une variété d’agents thérapeutiques directement dans les masses tumorales en utilisant un appareil IRM clinique amélioré par différents modules logiciels et matériels. Les objectifs spécifiques sont : 1. Évaluer la libération de corps ferromagnétiques dans les artérioles; 2. Évaluer l’incursion à l’intérieur et la répartition des particules ferromagnétiques dans le réseau artériellocapillaire; et 3. Étudier la navigation de particules ferromagnétiques in-vivo dans les réseaux capillaires tumoraux avec maintien dans la masse tumorale. La plateforme proposée représentera un outil précieux pour aider l’amélioration de l’efficacité des traitements du cancer diminuant ainsi les délais de rétablissement des patients.

Amélioration du ciblage tumoral IRM par le biais de transporteurs bactériens magnétotactiques

L’administration d’agents thérapeutiques directement à la lésion tumorale par transporteurs contrôlés peut améliorer l’efficacité du traitement en réduisant les doses administrées et en minimisant la circulation systémique d’agents toxiques dans les tissus sains. A cet effet, l’induction d’une force directrice contrôlée sur des transporteurs ferromagnétiques, à l’aide de gradients magnétiques générés par un IRM clinique amélioré, a été réalisée par notre équipe. Cependant, la force des gradients requise pour certaines régions du réseau capillaire entourant une tumeur peut représenter un défi technologique, principalement à cause de l’espace réservé dans le fuselage de l’IRM pour les bobines de gradient munies de leurs systèmes de refroidissement. L’utilisation de bactéries magnétotactiques MC-1 poussant des microbilles, dans lesquelles des agents thérapeutiques sont incorporés, qui permettent à la fois le suivi temps réel avec le système IRM et apportent un moyen de propulsion complémentaire pour les plus petits capillaires. Plus spécifiquement, l’objectif de ce projet vise l’exploitation des propriétés des chaînes de nanoparticules magnétiques mono-domaine (50-100 nm) appelées magnétosomes - à l’intérieur de chaque BMT- qui agissent comme un compas de navigation, combiné à la propulsion efficace générée par le moteur moléculaire de la bactérie pour améliorer le ciblage. La navigation de tels transporteurs bactériens sera réalisée en changeant la direction du champ magnétique contrôlé par ordinateur pour permettre la migration vers les régions tumorales.

Développement de bio-transporteurs et de biocapteurs IRM navigables dans les vaisseaux sanguins

De nouveaux bio-transporteurs et biocapteurs faits de particules ferromagnétiques et de polymères spéciaux réagissant aux changements environnementaux comme le pH ou le niveau d’oxygène sont étudiés. L’intégration de particules ferromagnétiques permet potentiellement le suivi par IRM et l’acheminement automatique de ces bio-capteurs par des forces induites générées par les gradients magnétiques d’un appareil IRM à des endroits qui demeurent inaccessibles aux technologies actuelles. Un intérêt tout particulier est porté à la libération automatique de ces biocapteurs dans des zones spécifiques du cerveau en passant outre la barrière hémato-encéphalique. Cette technologie pourrait offrir un instrument capable de faire l’imagerie et l’étude des fonctions cérébrales avec une meilleure résolution spatiale et ce de façon non invasive. Des applications potentielles pourraient voir le jour dans le domaine des interfaces cerveau-machines. Des agglomérations composées de plusieurs biocapteurs de ce type peuvent être placés lorsque le niveau de pH ou d’oxygène relatifs à l’activité cérébrale sont affectés, décalant la fréquence de résonnance vers une valeur inférieure. L’information obtenue pourrait théoriquement être utilisée pour imager les fonctions correspondantes. L’objectif premier de ce projet est de démontrer la faisabilité d’une telle approche.

BIOINGÉNIERIE ET MICROSYSTÈMES BACTÉRIENS

Microsystème bactérien comprenant des Bactéries Magnétotactiques (BMT) et méthodes d’implémentation de système de contrôle informatique de bio-transporteurs et bio-capteurs

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L’utilisation et l’intégration de bactéries et en particulier de Bactéries Magnétotactiques (BMT) comme moyen de propulsion directionnel contrôlé pour micro-objets et micro-robots (aussi appelés transporteurs bactériens, Systèmes Bactériens Autonomes (SBA), etc.) a été présenté et annoncé publiquement pour la première fois par notre équipe. Contrairement à plusieurs groupes de recherche qui étudient la bactérie en vue d’imiter son moteur flagellaire par la microtechnologie, la stratégie que nous proposons viendrait répondre aux contraintes technologiques actuelles non seulement au niveau de l’intégration et de l’exploitation du moteur flagellaire de la bactérie comme moyen de propulsion pour micro-entités, mais de façon plus importante, elle vise à proposer et à valider une méthode pour contrôler leur trajectoire. En d’autres terme, l’objectif est de naviguer ces bactéries de façon contrôlée par système informatique. Nos récents progrès dans le domaine sont rapportés dans plusieurs journaux, où les résultats expérimentaux démontrent la faisabilité d’une telle méthode et son potentiel pour plusieurs applications incluant de façon non exclusive la détection rapide de bactéries pathogènes, les bio-capteurs, les bio-transporteurs dans les systèmes microfluidiques, leurs introduction dans le concept de microusines, le balayage à haute densité pour les domaines pharmaceutique et génétique, l’implémentation de micro-robots bio-sensibles entièrement autonomes en milieu aqueux, et même pour leur opération dans les réseaux complexes artériel et capillaire du système cardiovasculaire humain.

Développement de microsystèmes et de bio-capteurs utilisant des phages propulsés par bactérie magnétotactique MC-1 qui sont contrôlées par un système de navigation informatique pour la détection rapide de bactéries pathogènes

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Le but de ce projet multidisciplinaire est le développement de systèmes innovants pour la détection de bactéries et la croissance bactérienne avec des durées de détection restreintes et une sensibilité accrue. Ces microsystèmes bio-sensibles utilisent des bactéries magnétotactiques contrôlées par un ordinateur miniaturisé intégré à chaque microsystème de détection.

Dans ce projet particulier, la bactérie magnétotactique de type MC-1 est attachée à des billes de 2-3 micromètres de diamètre préalablement recouvertes de phages (taille approx. 100 nanomètres) choisis spécifiquement pour un type précis de bactérie pathogène. Grâce à une deuxième couverture d’anticorps développés au laboratoire, la bactérie MC-1 se couple aux microbilles formant des bio-capteurs qui peuvent être propulsés par l’action des flagelles de la bactérie. Par la suite, ces capteurs bactériens sont introduits dans des échantillons contenant une variété de bactéries dont certaines bactéries pathogènes ciblées. En générant un champ magnétique local directionnel entrainant un couple sur la chaîne de magnétosomes (nanoparticules magnétiques incrustés dans la bactérie magnétotactique), un balayage contrôlé et rapide du milieu est réalisé. Quand une microbille munie phages et poussée par une bactérie MC-1 entre en contact avec une bactérie cible, cette dernière y colle. A tour de rôle, les bio-capteurs sont acheminées entre les paires de microélectrodes permettant, leur détection par la mesure de l’impédance électrique faite sur un circuit microélectronique embarqué, de détecter les bactéries cibles.

Développement de systèmes microfluidiques et de systèmes « Lab-on-a-Chip » et « micro-Total-Analysis Systems » (µTAS) utilisant la technique des bactéries magnétotactiques contrôlées par système informatique

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L’intégration de bactéries magnétotactiques pour l’implémentation de biocapteurs et de bio-transporteurs contrôlés par ordinateur pour des opérations dans les systèmes micro-fluidiques est à l’étude. Le contrôle de tels microactionneurs bactériens a plusieurs avantages comparés aux méthodes utilisées dans les systèmes microfluidiques comme par exemple la diélectrophorèse pour n’en nommer qu’un. Par exemple, contrairement à la méthode citée précédemment le contrôle des déplacements bactériens permet le transport ou la manipulation de micro-objets particuliers parmi d’autres micro-objets ayant des propriétés diélectriques similaires. D’autres avantages importants peuvent être relevés, incluant de façon non restrictive, une faible consommation électrique DC plutôt que des signaux électriques haute fréquence induisant potentiellement des erreurs sur les mesures électroniques sensibles à proximité. Le fait que cette méthode ne requiert pas de tensions d’alimentation élevées elle serait très avantageuse en vue d’une miniaturisation accrue des microsystèmes. D’autres paramètres son également étudiés tels que l’influence de la température, de la viscosité du milieu et des contaminants sur le comportement et la motilité des bactéries. La caractérisation des ces paramètres permettraient d’envisager les bactéries magnétotactiques comme biocapteurs environnementaux. La diminution et l’augmentation des forces de trainé causés par les parois des canaux micro-fluidiques et la compensation potentielle de ces effets par la bactérie est également considéré pour le développement de nouveaux algorithmes de contrôle et de navigation dans différentes conditions.

Plateforme pour le contrôle informatique de manipulations et d’opérations coordonnées effectuées par des bactéries à l’échelle submicronique

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L’orientation de la bactérie magnétotactique (BMT) est contrôlée en appliquant un couple mécanique sur une chaîne de petites particules nommées magnétosomes, agissant à titre de compas intégré dans chaque bactérie. Un tel couple est obtenu en faisant circuler un faible courant électrique à travers certains conducteurs compris dans un microcircuit de façon à utiliser la motilité de la bactérie pour pousser des micro-objets vers une destination choisie. Le microcircuit contenant la bactérie et le micro-objet manipulé sont placés sous un microscope optique de manière à fournir de l’information qui sera traitée et retournée au microcircuit pour activer certains conducteurs spécifiques afin d’obtenir une coordination optimale et le contrôle de la flotte de BMT. Le circuit électronique intégré contient une matrice embarquée constituée d’une grille de lignes conductrices verticales et horizontales espacées de 330 nanomètres.

Nouveaux bioMEMS à base de bactéries

Les bactéries magnétotactiques sont utilisées comme bio-actionneurs contrôlés pour créer de nouvelles sortes de bioMEMS telles que des micromoteurs bactériens, des micro-interrupteurs, des micro-valves, et des micro-pistons, pour ne nommer que quelques exemples. Des forces de propulsion excédant 4 pN/bactérie ont pu être mesurées.

Microsystèmes autonomes bactériens et micro-robots

Le micro-robot autonome proposé est un microsystème de type MEMS fabriqués en silicium par les procédés CMOS standards et combinés à l’électronique de contrôle et aux bactéries. Ce micro-robot est constitué d’une puce comprenant des microréservoirs abritant des bactéries magnétotactiques qui constitue le système de propulsion. Dans chaque microréservoir, on retrouve une bobine. Avec la circulation d’un courant électrique à travers la bobine, un champ magnétique agissant sur la bactérie est généré. Par la magnétotaxie, la direction de navigation peut être orientée vers un mur du microréservoir vers lequel pointent les lignes du champ magnétique émanant du centre du solénoïde utilisé. Les Bactéries Magnétotactiques (BMT).agglomérées sur le mur du réservoir poussent ainsi dans la direction choisie et fournissent en conséquence la force de propulsion du microrobot. Présentement, les réservoirs de bactéries agissants comme moteurs bactériens sont de 90 μm × 54 μm, et 90 μm × 186 μm (longueur x largeur). A plus long terme, le projet aboutira à l’élaboration de nouvelles formes de plateformes

Bacterial culture, binding techniques, fundamental researches, and genetic modifications

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Efforts are underway to improve bacterial culture to obtain bacteria with enhanced characteristics. Binding techniques between bacteria and various micro-structures by the development of antibodies or other techniques are also under investigation. Fundamental researches on magnetotactic bacteria with the goal of exploiting new findings to be exploited for the conception of novel bio-carriers, bio-sensors, and microsystems, are also important for the Laboratory. Other researches efforts aim at genetically modify existing bacteria to create “super bacteria” or “bio-components” better suited for particular tasks and/or environmental conditions.

NEW MICRO- NANOROBOTICS PLATFORMS AND MICRO- NANOFABRICATION TECHNIQUES

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Although the NanoRobotics Laboratory makes extensive uses of state-of-the-art micro-, nano-fabrication, and characterization techniques in several clean room facilities, several new techniques need to be developed to address challenges that cannot be met with existing technology. The development of such new techniques and methods is an important part of the research and development that take place in our Laboratory.

Development of a platform based on a fleet of miniature instrumented robots capable of fast operations at the molecular scale – NanoWalker project

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Development of a high throughput platform based on a fleet of scientific instruments configured as autonomous miniature robots capable of fast operations at the nanometer scale. These robots equipped with the same or different instruments are coordinated from a central computer based on specific tasks given by the user through a Graphical User Interface (GUI). Accurate and fast displacements of each robot are essential to achieve high throughput operations. Each untethered instrumented robot has three piezoceramic legs formed as a triangular shape with the apex upward for fast and accurate displacements (approx. 4000 steps/second), an onboard computer, various microelectronic systems, wireless communication, and an onboard instrument that generally consists of a Scanning Probe Microscope (SPM) such as Scanning Tunneling Microscope (STM).

Development of new micro- and nano-fabrication techniques, structures, and platforms

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Computer controlled platforms for high-speed fabrication of 3D micro and nanostructures are being developed for various applications.

One platform is dedicated to the fabrication of micro-heat pipes (100 to 200 micrometers in diameter) 3D networks providing high-density heat dissipation through higher surface to volume ratios for microsystems or for systems with space constraints. Potential applications under investigations include but are not limited to satellites and high-powered microcircuits and microrobots. Laser scans are used to fit and guide the fabrication of the 3D structures with minimum thermal impedance with the 3D circuits in order to achieve maximum performance. The robotic system operates at 3G acceleration with a resolution of approx. 300 nanometers.

The same technology can be used for the reproduction and fabrication of 3D structures and phantoms such as blood vessels networks previously taken from angiography.

Another platform with new techniques is being developed for the fabrication of 3D structures built from nanofibers. The platform operates in class 10 environment with humidity and temperature controls. The resolution of the platform is 0.1 nanometer (nm). Applications include but are not limited to new 3D interconnections for NEMS/MEMS and microelectronic circuits, biomedical micro-devices and carriers, to name but a few examples.